赫赛汀对HER-2水平低的乳腺癌细胞有效

西北大学的研究人员发现，与某些癌症化疗联合使用的单克隆抗体赫赛汀(曲妥珠单抗)有效地治疗乳腺癌肿瘤，这些肿瘤产生低量或无法检测到的HER-2癌基因，但过度表达HER-2癌癌蛋白的激活物生长因子赫调蛋白(HRG)。HER-2水平升高与患者预后不良、转移增强(癌症扩散)和化疗耐药性相关。

埃文斯顿西北医疗保健乳腺癌项目主任Ruth Lupu博士说，到目前为止，人们认为曲妥珠单抗联合细胞毒性药物治疗仅对HER-2阳性或HER-2过表达的乳腺癌有效，这占所有乳腺癌的25%，她领导了这项研究，发表在8月10日的《美国癌症杂志》上临床肿瘤学杂志．

卢普还是西北大学范伯格医学院的医学教授，西北大学罗伯特·h·卢瑞综合癌症中心的研究员。

这项研究是癌症中心乳腺癌SPORE(卓越研究专业项目)资助的一部分。

在他们的研究中，卢普和埃文斯顿西北医疗保健研究所的同事哈维尔·a·梅内德斯和因德吉特·梅赫米发现HER-2必须被激活才能发挥其恶性作用。HER-2能够通过过表达(过度生产)或转激活来激活——当一个位置的蛋白质被另一个位置的特定蛋白质激活时。

HRG是HER-2癌基因的激活物，在实验室模型中促进乳腺癌生长和肿瘤形成。卢普博士此前曾证明，阻断HRG表达可抑制肿瘤生长和乳腺癌细胞的扩散。HRG在人类乳腺癌活检中有很大比例表达，并与不良预后相关。

卢普和她的实验室小组发现，在不过度表达her -2的乳腺癌细胞中持续产生HRG会导致受体持续被激活，从而不断发出乳腺癌细胞生长和增殖的信号。

既往临床研究表明，曲妥珠单抗联合顺铂、紫杉醇(紫杉醇)、多西他赛、长春瑞滨、环磷酰胺等癌症化疗药物治疗HER-2阳性乳腺肿瘤比单独使用抗体更有益。这种效应被称为受体增强化学敏感性(REC)，被认为只针对HER-2过表达的细胞，但似乎对表达低量HER-2蛋白的细胞没有影响。

在目前的研究中，研究人员使用基因工程的乳腺癌细胞来产生HRG，以确定HRG诱导的HER-2激活是否能引起与HER-2过表达相同的生物反应，即对化疗药物(如顺铂和紫杉醇)的敏感性。

他们发现HRG的过表达促进了对顺铂诱导的细胞死亡的抗性，而与曲妥珠单抗或顺铂联合处理基因工程细胞产生了协同凋亡(细胞杀死)效应。他们还发现这种协同作用发生在曲妥珠单抗和紫杉醇或长春新碱。

作者说:“我们的数据不仅证实，与曲妥珠单抗联合使用时，化疗疗效显著增强，而且进一步证明，REC效应在HRG表达中同样明显，并在没有HER-2过表达的情况下诱导HER-2激活。REC效应已被建议专门针对HER-2过表达的癌细胞，而对表达低水平HER-2的细胞没有影响。”

他们的研究结果也支持这样一种观点，即曲妥珠单抗阻断HER-2驱动的抗凋亡和增殖级联反应在表现出hrg依赖的HER-2激活的乳腺癌细胞中的作用。相反，在没有HRG的情况下，曲妥珠单抗在产生少量HER-2蛋白的细胞中促进这种效应。

此外，该小组的发现有力地支持了这样一种观点，即测量乳腺癌细胞表面HER-2的活性可能比简单地确定恶性肿瘤细胞中HER-2的产生水平更好，更早地作为乳腺癌进展的标志。此外，分析肿瘤的HRG表达可能对那些肿瘤表达低水平HER-2蛋白的患者有巨大的好处。

资料来源:西北大学