发现解释癌症化疗抵抗,提供解决方案

研究人员发现了一种新颖的途径,解释了肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,从而对预防chemo-resistance提供了一个潜在的解决方案。

与荧光实验DNA纤维被用来揭示DNA的速度复制叉子。

这项研究首次描述了怎样一种enzyme-previously闻名的角色在DNA repair-prevents DNA损伤癌症细胞,使他们宽容的化疗药物。

“它给我们提供了工具来操作,然后打破chemo-resistance癌症细胞,”Marcus Smolka说,临时威尔细胞与分子生物学研究所的主任和教授分子生物学在农业和生命科学学院和遗传学。迭戈Dibitetto,前Smolka博士后研究员的实验室目前在瑞士伯尔尼大学的,是论文的第一作者。

许多抗癌药物工作通过创建块癌细胞的DNA复制。在复制期间,DNA链纠缠在一起双螺旋结构分离成两个人链每一根都可以复制,最终导致两个新的双重螺旋。结,这种分离和复制发生被称为复制叉解开了双螺旋结构。

如果这些复制叉是汽车在路上,化疗药物可以被想象为障碍,干扰的流动汽车,从而阻止DNA复制和破坏。但是癌细胞有办法减缓这些叉子,这使他们能够避免这种碰撞和保护他们的DNA,导致药物耐受性。

本研究报告,第一次,一个名为DNA-PKcs激酶(酶)如何充当一个传感器当叉子强调由于街区,并促进叉和chemo-resistance放缓。

DNA-PKcs一直以其参与DNA修复相关免疫系统抗体生成和抗辐射。但是这是第一次激酶与放缓有关复制叉,这一过程被称为叉逆转。

“这是一个全新的方式来思考这个激酶”的行动Smolka说。“这不是修复DNA在这种情况下;它减速叉阻止破坏首先发生。”

结果打开门新的癌症治疗,DNA-PKcs抑制剂已经存在和被用于临床试验与辐射疗法。在这些治疗方法,辐射破坏癌细胞DNA,认为抑制DNA-PKcs将限制细胞修复。但是,DNA-PKcs抑制剂不工作在这样的背景下,随着肿瘤细胞自我修复的其他方法。

这项研究提供了初步证据,DNA-PKcs抑制剂可以有效结合化疗,化疗药物会创建块DNA复制,和抑制剂可以防止复制叉的放缓导致chemo-resistance。

在这项研究中,研究人员使用一个化验检测DNA-PKcs激酶在复制叉。然后他们使用DNA纤维测定荧光颜色,这样复制叉移动越快,时间越长纤维。在化疗药物的存在,纤维短,指着放缓复制叉。但抑制剂添加时,纤维保持更长时间,表明叉子正以更快的速度。

专家合著者马西莫·洛佩斯在苏黎世大学复制压力,把图像证实了复制叉不再扭转和减缓在激酶抑制剂的存在。团队还证明,癌症细胞生病或退化的化疗和抑制剂应用时在一起。

最后,BRCA2缺乏乳腺癌可以产生抗药性化疗药物用于治疗他们,知道叉逆转参与了阻力。在这项研究中,当研究人员应用DNA-PKcs抑制剂BRCA2缺乏抵抗治疗的乳腺癌细胞,细胞恢复对治疗的敏感性。

“这是另一种确认能够防止放缓和叉逆转通过DNA-PKcs抑制剂操纵chemo-resistance似乎是一个很好的方式,”Smolka说。

在未来的工作中,研究小组将调查细胞如何感知复制叉DNA-PKcs压力和蛋白质相互作用减缓这些叉子。

这项研究发表在分子细胞。