致病基因变异导致心脏衰竭如何

心肌病并不是一个统一的疾病。相反,个体遗传缺陷导致心脏衰竭以不同的方式,一个国际财团的报道科学。

的分子和细胞机制导致患者心肌病心力衰竭是由每个病人携带的特定基因变体,根据新公布的研究基础上,首次全面单细胞分析心肌细胞健康和失败的心。

工作,在《华尔街日报》报道科学,是由53个来自六个国家的科学家在北美,欧洲和亚洲。

研究表明,细胞类型组成和基因激活配置文件改变根据遗传变异。研究人员说,研究结果可以通知靶向疗法的设计,考虑到每个病人的潜在基因缺陷负责他们的特殊形式的心肌病。

团队研究了880000个单独的心脏细胞

研究从61年约880000单个细胞的基因激活失败的心和18名健康供者心脏作为参考是一个复杂的努力需要一个跨学科的团队。器官获得了波士顿布莱根妇女医院的美国,在加拿大阿尔伯塔大学,心脏和糖尿病中心北莱茵-威斯特法伦州坏Oeynhausen,鲁尔在德国波鸿大学和伦敦帝国理工学院,英国。

克里斯汀•塞德曼高级作者牵头项目的医学教授和哈佛大学医学院的遗传学和布莱根妇女医院的心脏病专家;哈佛医学院的遗传学教授乔纳森•塞德曼;心血管和代谢的科学教授诺大的分子医学Max-Delbruck-Center亥姆霍兹联合会(MDC)和柏林夏洛蒂以及Gavin Oudit博士,阿尔伯塔大学,加拿大;北莱茵-威斯特法伦州亨德里克·米特教授心脏和糖尿病中心坏Oeynhausen,鲁尔大学波鸿,德国;马提亚博士Heinig,亥姆霍兹慕尼黑,德国;全国心肺研究所博士Michela Noseda伦敦帝国理工学院,英国和萨拉教授们,在剑桥英国威康基金会桑格研究所的。共同第一作者是丹尼尔博士Reichart(哈佛)、埃里克·林德伯格博士Henrike Maatz (MDC)。

疾病有很多原因

科学家们关注扩张型心肌病(DCM)最常见的心脏衰竭,导致心脏移植。它涉及一个扩张(膨胀)心脏室壁的,特别是在左心室,心脏的主要动力。心脏的肌肉变得虚弱,牺牲其合同和泵血能力,最终导致心力衰竭。该财团研究组织从不同的基因突变,常导致患者心肌病。这些突变发生在蛋白质与不同的功能在心脏和分析表明,这些触发不同的反应。

“我们调查了致病基因变异在单细胞水平的心脏组织,这允许我们地图精确具体致病变种驱动心脏功能障碍,”文章的第二作者Norbert大说。“据我们所知,这是第一个这样的分析进行的心脏组织,我们希望这种方法可以用来研究其他类型的遗传心脏病。”

科学家正是各种突变特征的心,互相比较,以及与健康的心灵和心灵的扩张和功能障碍的原因是未知的。每个心肌细胞类型和许多亚型进行了分析,使用单细胞测序方法。没有实验室自己能处理大量的数据生成,但来自不同学科之间的紧密协作专家可以组装一个连贯的照片每个拼图的。这项研究也是国际努力的一部分人类细胞阿特拉斯(HCA)财团的目标,这是人体的每一个细胞类型映射为基础理解人类健康和诊断,监测,和治疗疾病。

“只有这种程度的决议让我们看到,原发性心肌病不一致引发相同的病理通路,”文章的第二作者克里斯汀·塞德曼说。“相反,不同的突变诱发一些共享和特殊反应,导致心脏衰竭。这些genotype-specific反应点治疗机会通知precision-targeted干预措施的发展,”塞德曼说。

极度活跃的结缔组织细胞

“例如,我们发现fibrosis-the异常生长引起的连接在DCM tissue-observed不是心脏成纤维细胞数量增加,“Matthias Heinig说,进行计算分析。“这些细胞的数量保持不变。但现有的细胞变得更加活跃,产生更多的细胞外基质,在结缔组织细胞之间的空隙填满,”埃里克·林德伯格补充道。因此,而不是生产过剩的纤维细胞,研究人员观察到只有转变部分细胞亚型,以增加数量的成纤维细胞细胞外基质的专业生产。

”这一现象尤其明显的突变患者RBM20基因,“Henrike Maatz解释道。这一观点也反映在病人的病史。平均而言,这个特定的突变遭受心脏衰竭患者更早,需要移植的人比其它基因的形式的扩张型心肌病。单细胞测序显示等一系列genotype-specific扩张心脏的差异。

特定模式的变化

分析还表明,在人们心中arrhythmogenic心肌病(ACM)那些导致危险的心律disturbances-muscle细胞越来越多地取代了脂肪和结缔组织细胞,特别是在右心室。虽然这种形式的心肌病也可以由多个基因的突变研究小组分析关注的基因蛋白质plakophilin-2,简称PKP2。他们比较细胞信号通路细胞经左、右心室。发现识别原因增加患者的心肌cell-fat生产这种类型的心肌病。

“精确的分子签名获得心脏的高度专业化的细胞允许我们预测细胞间的沟通途径,“Michela Noseda说。心肌病的研究小组发现,不同的遗传原因与具体的畸变有关的细胞通讯网络。“这是明确指定的机制推动疾病的证据。”

最后,科学家们利用人工智能技术开发了一个模型从所有这些数据。基于分子的特定模式的变化不同的细胞类型,该算法可以预测与高度的信心是present-confirming差异基因突变和细胞活化与致病性有关特定基因的变异。

生物标记物的靶向治疗

最终目标是开发个性化的治疗心脏病研究人员说,因为genotype-specific治疗能更有效和更少的副作用。该财团已经使得所有的在线搜索结果提供给科学界。塞德曼希望这个资源推动研究其他组织定义的新疗法,防止心力衰竭,而今天是不治之症。

“我们调查的组织需要一个心脏移植的患者;这是他们最后的选择,”•米特说。“我们希望未来的药理治疗至少减缓病情发展,而且数据从我们的研究将有助于实现这一目标。”

与此同时,该研究小组已经发现了下一个任务。“我们研究了来自人们的心脏组织在最后阶段的一种疾病,”丹尼尔•Reichart的第一作者,说。“我们很兴奋地看到什么改变我们发现在早期阶段的疾病,例如基于endomyocardial活检。”Perhaps biomarkers and pathways will be found that elucidate a very precise disease pathogenesis truly enabling personalized medicine, Gavin Oudit adds.