生物正交催化的致致命策略从肿瘤内产生靶向药物

癌症是世界上第二大致死原因。死亡和发病人数每年都在增加。金属基抗癌药物在世界范围内应用广泛，但选择性差，副作用严重，耐药。肿瘤靶向药物的开发是精确治疗癌症的基础。

最近，南京师范大学的刘洪教授刘静教授和南京大学副郭国国郭郭先生取得抗癌药物发展成果。他们提出了“生物正交催化的杀菌”（BCL）策略（图1）并公布了它们的结果国家科学评论（NSR）。BCL策略使用肿瘤作为制造工厂产生高潜在的肿瘤靶向药物Ru-rhein，其可以选择性地杀死癌症细胞和肿瘤携带的小鼠肿瘤，同时没有毒性正常细胞。BCL策略产生靶向肿瘤内的无毒化合物的靶向药物，不仅避免在运输和储存过程中的分解和灭活药物，而且还降低了在治疗过程中与生物活性分子相互作用引起的严重副作用。

肿瘤细胞中的铜含量远高于正常细胞。以肿瘤内的两种无毒化合物Ru-N3和rhein-alkyn为原料，采用内源性铜催化的生物正交反应生成靶向药物Ru-rhein，产率大于80%。然而，上述反应在正常组织中很少发生。因此，通过BCL策略实现了大黄酸对肿瘤的靶向性和选择性。Ru-rhein具有较高的抗癌活性，特别是对肺癌细胞A549的抗癌活性，其毒性几乎与顺铂一样，而对正常肺细胞HLF无毒，可能作为临床开发的候选药物(图2)。Ru-rhein靶向肿瘤细胞线粒体，通过线粒体途径导致细胞自噬死亡。

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一种小鼠模型用于验证BCL策略。与对照组相比，注射Ru-N3和大黄酸-炔的荷瘤小鼠的肿瘤生长明显受到抑制，其他器官几乎未受损伤(图3)。BCL策略的通病表现在体内锇、铱类金属药物的生成肿瘤细胞。

BCL方法为疾病的精确治疗提供了一个总体策略，也揭示了这一点瘤可以提供有效催化正交反应的铜物种。该研究由中国国家自然科学基金资助。