基因突变、组织的位置,信号网络驱动癌症发病率和严重程度

KRAS基因是一种常见的癌症突变基因。超过40%的直肠癌有KRAS基因突变或致癌基因,至少部分负责癌症发展。KRAS基因突变通常存在于其他癌症,包括胰腺癌、肺癌、骨髓瘤和子宫内膜,并不是所有KRAS突变在同一器官组织产生同样的疾病严重程度,三个新的研究显示癌症中心的研究人员在贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)。使用癌症的小鼠模型,研究第一次表明,癌症的发病率和严重程度都受到特定类型的KRAS突变以及突变所在的组织。这些研究结果已发表在最近癌症的发现,细胞的报道,电池系统。

“这三篇论文的主题是,我们今天精密医学实践的方法不够精确,”首席研究员兼作家凯文Haigis说,癌症遗传学博士,主任,项目在BIDMC癌症研究所癌症中心。“篮子试验,特定的基因突变患者像喀斯特分成相同的篮子和药物对突变,是不够的。我们工作第一次表明,每一个变异形式的喀斯特不同的致癌能力和下游信号相关的分子途径。”

变异亚型影响疾病严重程度

尽管喀斯特通常是最常见的突变致癌基因,它有许多不同的形式,或等位基因。在过去,各种突变形式被认为是多余的。“这传统假设今天通知临床试验的方式做的,与人分组KRAS突变或野生型KRAS没有突变,“Haigis解释说,他也是哈佛医学院医学副教授。“我们的新研究表明,你不能把所有KRAS突变的癌症在同一个basket-each等位基因实际上是截然不同的。临床医生需要知道哪些突变患者对临床试验并创建一个突变特异篮子。”

而间接证据指向各种喀斯特等位基因激活不同的生物学途径,Haigis集团是第一个转基因小鼠模型组小鼠拥有不同喀斯特等位基因。通过这种方式,他们可以研究各种KRAS突变等位基因在多种癌症类型的实验控制系统。

在该集团的癌症的发现研究发表在4月,团队观察大肠癌引起的罕见的或共同的KRAS突变。的KRAS突变与地区有关的基因被称为密码子146年,与146突变的小鼠模型表明,动物比动物更长寿与另一种类型的KRAS突变,称为G12D。“在结肠癌,146突变会导致结肠癌,但这些直肠癌则要弱的多,小鼠生存时间,“Haigis解释道。他们还发现蛋白质组,或信号通路,是截然不同的两种类型之间。“这就是为什么我们认为癌症与不同的突变会对药物的反应不同。”

在一个类似的发表的论文细胞的报道,Haigis”团队,与同事从东北大学,而不同喀斯特等位基因产生的分子信号。他们发现密码子12喀斯特等位基因产生强烈signaling-not出人意料,因为12密码子突变是最常见的KRAS突变在所有癌症患者,无论器官类型。他们还测试了13密码子喀斯特等位基因在结肠癌,约占10%的KRAS突变结肠癌并产生致癌信号非常弱,类似于146年的信号癌症的发现纸。

这些现象很重要,因为治疗最常用的FDA指南治疗结肠癌(对表皮生长因子受体疗法,或EGFR)建议只使用结肠癌病人没有KRAS突变。这是基于药物在发展的时候,研究人员发现患者的KRAS突变似乎没有反应良好。“但是一些临床试验显示密码子13 KRAS突变患者做对表皮生长因子受体疗法,“Haigis说。“当你开始从一个另一个单独的突变,可能有治疗可用的市场将帮助一些病人。即使这些突变是罕见的,这些患者存在。”

突变有组织特异性

在一篇发表在电池系统,Haigis和同事保持KRAS突变常数和改变器官的位于或其他元素的老鼠的基因背景。虽然胰腺癌和结肠癌一般都有KRAS突变,另一种基因突变的癌症有很大的不同。例如,超过85%的结肠癌有腺瘤息肉病杆菌(APC)突变,从未见过的胰腺癌。相反,胰腺肿瘤通常有p53突变。团队转基因小鼠,以便他们有KRAS基因突变在结肠或胰腺。然后进一步改造其他突变基因,APC或者p53。“我们显示的信号属性喀斯特取决于不同器官在和其他基因突变,“Haigis说。“喀斯特,像任何致癌基因,利用固有的信号网络的组织产生癌症和宽松的网络只存在于特定的组织。”

展望未来:精密医学的未来

结合其他研究人员,Haigis最近收到一封从英国癌症研究奖大挑战进一步研究这个概念。”的概念没有一个因素可以预测癌症响应特定疗法是否精密医学的未来的关键,”他说。“临床医生和科学家需要知道癌症来自哪个组织,癌基因的突变等位基因被创建,和其他基因突变;所有这些决定了如果和一个癌症将如何应对一个给定的药物。是精密医学水平我们必须去。”