对葛雷克氏症突变蛋白的研究揭示了药物发现的新途径

几个基因与ALS联系起来，其中一个最近被称为FUS之一。两项新研究公共科学图书馆生物学一项来自宾夕法尼亚大学医学院(University of Pennsylvania School of Medicine)，另一项来自布兰代斯大学(Brandeis University)的同事，他们都对酵母中FUS的生物学特性进行了研究，发现RNA生物学的缺陷可能是FUS如何导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，又称卢·格里格氏症)的关键。这些发现为开发药物指明了新目标。

蛋白质在大脑中聚集形成不可溶的结块脊髓Als患者。在某些情况下，丛蛋白是FUS，而在其他情况下，它是另一种称为TDP-43的蛋白质。FU和TDP-43都是具有相似特征的RNA结合蛋白。例如，两种蛋白质含有与能够在酵母中形成一些蛋白质形成朊病毒的部分相似的区域。朊病毒是盗贼的流氓传染性蛋白质疯牛病和人类的克雅氏病尽管有这些相似之处，但尚不清楚TDP-43和FUS是否都以相似或不同的方式导致ALS。

2009年，两组研究人员在一些肌萎缩性侧索硬化症患者中发现了FUS基因突变。同年，细胞与发育生物学助理教授、资深合著者亚伦·吉特勒(Aaron Gitler)博士使用酵母模型研究FUS，并确定这些突变对其功能的影响。与此同时，该研究的共同高级作者、生物化学和生物物理学助理教授詹姆斯·肖特(James short)博士对FUS蛋白进行了纯化，并研究了使其容易形成结块的特性。Gitler和Shorter之前曾合作研究过酵母细胞中的TDP-43和纯蛋白分析。“这是一个激动人心的时刻。对于渐冻症的分子分子来说，这幅图景正在形成。”

当研究人员在酵母中过度表达人体FUS时，在酵母细胞的细胞质中形成的团块。TDP-43也在酵母细胞中形成丛。“然而，在酵母细胞和纯蛋白质测定中融化的方式存在重要差异，”纯蛋白质分析“，”Gitler Lab Prodoctoral Som和Co-First Author Sun，Phd。

Fus通常在人体细胞的核中发现。在一些ALS相关的FUS相关突变中，蛋白质在细胞质中更丰富，表明它可能导致疾病的这种错位。符合此，两组发现，限制过表达的正常FUS蛋白到核下降。两组均表明，促进丛集的生化特征在FU和TDP-43之间存在差异。

“朊病毒的部分对两种蛋白质来说非常重要，但令人惊讶的是，与TDP-43相比，FUS在蛋白质的单独部分中需要额外的序列以引发块状，”较短。“这表明疾病导致机制可能与Fus丛与TDP-43丛集相关的ALS之间的不同，”较短的实验室研究专家和联合第一作者Zamia Diaz解释说。

“诚实，我们在蛋白质丛中预期酵母中的TDP-43和Fus的同样的行为和纯蛋白质水平。所以，接下来我们询问蛋白质逆转毒性吗？TDP-43逆转器会影响fus丛生的毒性？“吉勒斯说。

“我们很惊讶他们竟然不一样，”肖特说。

在FUS的屏幕上，他们发现基因与细胞结构有关的应激颗粒可以拯救酵母细胞内fus相关的毒性。这些颗粒在细胞受到压力时(如温度升高、毒素暴露或损伤)将rna隔离，以便在压力过去后使用，因为细胞需要储存能量。rna用于将遗传密码翻译成蛋白质，这将消耗细胞的大部分能量。FUS的突变似乎促进其被隔离在应激颗粒中，FUS毒性与这些颗粒有关。这些结构是否在FUS毒性中起直接作用尚不清楚。但两组的新研究表明，它们确实在FUS毒性中发挥了关键作用。他们使用全基因组筛选来寻找能够逆转FUS毒性的基因。

“通过缺乏改性Fus毒性与TDP-43毒性的基因缺乏重叠，我们在基因组范围内感到惊讶酵母细胞说,“短。

迪亚兹补充说:“这意味着我们需要针对不同的途径，即fus相关肌萎缩性侧索硬化症和tdp -43相关肌萎缩性侧索硬化症的蛋白质。”

这些研究基于RNA加工指出了一些ALS病例的新治疗方法。他们还提出警告，假设TDP-43和Fus既以同样的方式贡献ALS。关于发病机制和治疗的测试思想较快，酵母更便宜，这导致了解疾病的更快进展，最终是其治疗。

“我们可以从酵母中学到真正令人惊叹，”吉勒总结道。