新的生物技术结合了目标和免疫疗法杀死难治性癌症细胞

靶向治疗特别附加,阻碍致癌蛋白,但癌细胞可以快速发展以阻止他们的行动。第二个类药物,免疫疗法,利用免疫系统攻击肿瘤细胞,但这些药物往往不能“看到”在肿瘤细胞致病变化,从外面看起来正常。

现在,一项新的研究由波尔马特癌症中心的研究人员在纽约大学Langone健康描述了一个基于几个策略来克服这些限制的见解。首先,研究小组认识到特定的靶向药物称为“共价抑制剂”形成稳定的附件与疾病相关蛋白质的目标在癌细胞。他们也知道,一旦细胞内蛋白质自然分解,提出了小块(肽)细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)分子。一旦绑定到MHC,免疫肽被认为是外国的“监控”系统,如果他们足够不同于身体的天然蛋白质。

尽管肿瘤细胞通常开发方法来逃避免疫监视,该研究的作者推断癌症相关肽目标紧密地绑定到其共价抑制剂可能作为MHC-displayed“国旗”,可以被免疫蛋白抗体。团队然后工程抗体,加入另一个已知抗体“招募”T淋巴细胞的杀伤细胞免疫系统,形成“bi-specific”摧毁肿瘤细胞的抗体。

“即使遗传和其他变化挫折靶向治疗,他们通常还附加目标蛋白质在癌细胞,这附件可用于标签这些细胞免疫疗法的攻击,“共同通讯研究作者说Shohei Koide,博士,教授,生物化学和分子药理学和纽约大学Langone波尔马特癌症中心的一员。“此外,我们的系统,从概念上讲,有可能增加附加任何抗癌药物的疗效的药物的疾病相关的目标结合在一起可以显示。”

10月17日在网上发表癌症的发现,这项新研究测试了研究者的方法在两个fda批准,靶向药物,sotorasib osimertinib。最近批准基于纽约大学Langone研究者共同领导的一项研究,sotorasib作品通过附加蛋白质喀斯特形式的改变称为p。G12C,甘氨酸构件被错误地取代了其结构的半胱氨酸。这种变化导致喀斯特蛋白质转换成为“困在模式”和信号异常生长。Sotarasib有效块这个激活信号开始,但癌细胞迅速产生耐药性。

在实验KRAS突变的癌细胞生长在培养皿中(细胞培养),团队的HapImmune抗体识别,招募了T细胞,并导致难治性肺癌细胞的死亡,sotorasib附加到其目标,喀斯特p。G12C,被一起显示。团队也开发了bi-specific抗体绑定到一个肽与osimertinib“标记”,药物目标形式的改变上皮生长因子受体在其他肺癌,以及原型,“看到”药物ibrutinib与它的目标时,对,杀人案显示技术的“广泛的潜力,”研究人员说。

利用显示

研究围绕着过程中人体细胞内蛋白质分解和取代正常生命周期的一部分。与这周转运行一个检测系统,蛋白质片段传递到细胞表面。T细胞检查显示这些复合物,可以注意到,例如,当一个细胞显示病毒蛋白,表明细胞感染病毒。然后,T细胞直接杀死病毒感染的细胞。

免疫系统在某些情况下还能认出细胞与癌细胞的变化正在进行内部的蛋白质显示在他们的表面。然而,由于cancer-driving来自正常的蛋白质,蛋白质与癌变和正常片段之间的差异往往分钟,系统难以分辨它们。即使患者开发T细胞,可以看到这些小差异,肿瘤应对机制旨在“排气”反肿瘤细胞。为了对抗这些机制,实现团队的核心是,在一起显示蛋白质碎片携带毒品,细胞,这可能是抗体的目标。

目前的研究还发现,团队的平台对喀斯特有效p。G12C突变细胞MHC不同类型,也被称为人类白细胞抗原(HLA)的工具。通常,之间有严格的配对MHC / HLA抗体类型和建立与特定的T细胞,这可能会限制病人的数量可以通过这种方法治疗。这项新研究表明,团队的抗体识别多个MHC / HLA类型,因此,原则上,可以部署在40 - 50我们与肿瘤患者人群的百分比轴承喀斯特p.G12C。

“我们的结果进一步表明,该抗体附着于药物分子只有在一起提出的细胞上,因此可能与药物结合使用,”研究的共同通讯作者本杰明·g·奈尔说,医学博士,博士,纽约大学Langone健康的波尔马特癌症中心主任。“与抗体结合使用时,一个给定的药物只会需要旗帜癌症细胞,没有完全抑制。这将创建使用药物在低剂量的可能性,可能减少与共价抑制剂的毒性有时。”