罕见的人类基因变异在多动症,自闭症公开基本的性别差异

发生率、发病的年龄和临床症状几乎所有神经精神障碍男人和女人之间的不同。之间明显的性别偏见的障碍是注意缺陷多动症(ADHD)和自闭症谱系障碍(ASD),男性/女性诊断的比例大约是4比1。这是否倾斜比源自大脑发育中扮演角色性别DNA序列或激素或反映了生物机制和环境影响引起男性和女性不同的行为模式,仍然是一个开放的调查的领域。

不管来源,改变行为在这些障碍信号改变关键大脑回路连线的功能在开发期间,整个人生都精致,协调通过叫作神经传递素的大脑化学物质的行为。一个至关重要的神经递质起着关键作用的行为改变多动症和ASD是多巴胺,其强大的行动支持汽车启动和协调、激励、奖励和社会行为,以及注意力和更高的认知功能。

尽管dopamine-sensitive大脑回路参与这些过程几十年来一直受到关注,在多动症的情况下,目标的药物如苯丙胺和利他林,内在sex-dependent这些途径的差异,可以引导更精确的诊断和治疗最近才开始被阐明。

更好地了解多巴胺在大脑突触水平管理,从佛罗里达大西洋大学神经学家,与合作者北达科他州大学的医学和健康科学学院已经添加了这个谜团的一块重要的多巴胺分子通过建立关键差异处理机械雄性和雌性老鼠的大脑中。

这项新的研究发表在杂志上《分子精神病学》,由兰迪·布莱克博士,教授,生物医学科学能力的执行董事施密特医学院和能力Stiles-Nicholson大脑研究所提供了新的见解如何性别决定机制不同的突触监控和调节多巴胺信号。此外,描述的性别差异的影响尤其明显,当老鼠表达人类基因变异中男孩与ADHD或ASD。

“通常,由于假设性激素变化将云数据解释,并使用一个性别的动物使用和成本削减一半没有失去关键的见解,许多研究者用动物模型来研究大脑紊乱的工作主要是男性,更合理的建模时障碍,表现出男性偏见,”布莱克说。

在之前的研究中,寻找基因改变在儿童多动症的多巴胺基因,布莱克和他的团队的发现改变了基因功能的多巴胺转运体(DAT)的一种特殊的方式。通常DAT徒从突触删除多巴胺,像纳米多巴胺真空吸尘器。

DAT变体时细胞内表达,然而,它“向后跑,”吐出多巴胺而不是有效地消除它。工程变异成老鼠的基因组后,布莱克的研究小组发现这个异常行为和药物反应的变化预测DAT行为,重点是特征与运动激活通路相关,习惯性的行为和冲动。值得注意的是,这些研究进行只与男性突变小鼠。

布莱克和阿黛尔·斯图尔特博士在报告第一作者,研究生物医学科学助理教授在能力的施密特医学院和能力的成员Stiles-Nicholson大脑研究所承认有更多的工作要做,尤其是对女性如何处理突变。

DAT突变影响一样吗大脑区域和行为在女性在男性做了吗?答案是否定的。女性展示男性的大脑区域不受影响的突变的影响,反之亦然。进一步研究显示,这个开关是由于电路翻转在如何在男性和女性的大脑通路使用关键DAT调节器蛋白质放大的向后活动运输车。

这种有针对性的行为后果,有性别偏向的DAT监管模式是深远的,突变DAT改变行为模式独特的性。例如,突变的女性似乎更焦虑和新奇的识别与野生型相比,女性问题。男性不喜欢交际,另一方面和显示增加持续的行为,女性未见变化。

“我们清楚地表明,女性突变DAT老鼠不是‘保护’从突变的影响,而是展现出一系列特殊的行为变化与一种根深蒂固的性别偏向的多巴胺系统的架构,”斯图尔特说。“同样的变体也被发现在两个男孩自闭症无关,障碍,常常也显示共病多动症。”

有趣的是,唯一的临床报道出现的DAT变体在女性诊断为双相情感障碍(桶)。躁狂和抑郁与桶都被认为是与多巴胺信号改变。布莱克的组织还报告了高冲动性特质女性载波相同的突变研究最新的论文,表明重叠的特征与多巴胺两性之间也会发生,或者冲动的形式(如等待和行动)可能参与其中。

“弹性”框架通常是用来解释差异的性别偏见中观察到神经精神障碍。然而,最近的证据显示,可以由于性别偏见,至少部分的差异症候学和相关并发症和合成电流故障诊断仪器保证同样的障碍在两性的识别。

“虽然我们明白有啮齿动物和人类的大脑之间生理上的差异,像我们这样的研究探索提供了重要机会生物学机制导致性别差异在神经精神疾病的风险,”斯图尔特说。

”我们的研究表明,跨性别行为概括可能会限制诊断精神疾病,特别是如果一个性别变化转换为外在迹象如多动症和侵略和更多的内部表现,如学习,记忆和情绪,即使相同的分子病理学工作。”

“更重要的是,我们的工作支持,治疗策略应该认识到sex-dependence神经元信号传导机制而不是假设治疗有利于鹅是适用于公鹅。事实上,这种治疗方法可能不适合闲逛,或对一种完全不同的疾病。”

多基因变化的研究提供了一个明显的例子可以sex-dependent影响生理和行为,取决于其他co-regulatory基因表达的自然是相同的细胞。

“因为微分的基础反应DAT突变的存在与否是DAT规定在这两个领域,影响不只是适用于少数人的基因变异也不限于多动症,自闭症,”布莱克说。

“调查人员探索其他疾病与多巴胺信号应该考虑改变机制是否我们有这些疾病的发现可以推动sex-dependent特征。推而广之,我们现在需要考虑的机制是否已经发现了导致sex-dependent多巴胺信号驱动器正常行为的方式。”