依维莫司通过STAT3/HIF-1α/VEGF途径抑制TP53突变型HNSCC的血管生成和淋巴管生成

一篇新的研究论文发表在Oncotarget《依维莫司下调STAT3/HIF-1α/VEGF通路抑制TP53突变型头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的血管生成和淋巴管生成》。

TP53突变头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者临床预后较差，晚期患者复发率为50-60%。在最近的二期临床试验中，辅助治疗依维莫司(mTOR抑制剂)显著提高p53突变患者的2年无进展生存期。在实体性恶性肿瘤中，tp53驱动的mTOR激活通过激活STAT3细胞信号通路，导致HIF-1α及其靶标，下游效应因子VEGF上调。

在最近的这项研究中，来自lsu健康科学中心的Md Maksudul Alam、Janmaris Marin Fermin、Mark Knackstedt、Mackenzie J. Noonan、Taylor Powell、Landon Goodreau、Emily K. Daniel、Xiaohua Rong、Tara Moore-Medlin、Alok R. Khandelwal和cheriee - ann O. Nathan研究了依维莫司对TP53突变细胞系和异种移植模型中STAT3/HIF-1α/VEGF通路的影响。

该论文解释说:“mTOR抑制剂(mTORi)在HNSCC中作为有效的生长抑制和抗血管生成/抗淋巴管生成药物的作用已经得到了很好的证实。”此外，mTORi显著抑制内皮细胞和HNSCC肿瘤细胞的基线侵袭性。然而，突变p53蛋白介导的mTOR通路激活在HNSCC中驱动肿瘤过程的潜在分子机制尚未阐明。”

依维莫司治疗显著抑制细胞生长在裸鼠的微小残留疾病(MRD)模型中，有效地降低了TP53突变异种移植的生长。依维莫司治疗与两种模型中STAT3/HIF-1α/VEGF通路的显著下调相关。

此外，依维莫司治疗与HN31和FaDu异种移植物血管和淋巴管微血管密度降低相关，肿瘤血管生成和淋巴管生成衰减。依维莫司下调STAT3/HIF-1α/VEGF通路抑制HMEC-1(内皮细胞)和HMEC-1A(淋巴内皮细胞)细胞系的生长和体外管形成。

研究人员写道:“我们的研究表明，依维莫司通过下调STAT3/HIF-1α/VEGF信号通路，抑制血管生成和淋巴管生成，从而抑制TP53突变肿瘤的生长。”