如何发现病人最有可能死于血液感染

大卫·冈萨雷斯的“啊哈”的时刻是当physician-colleague,乔治•Sakoulas医学博士与他共享在临床实践中面临的最大问题之一:需要多长时间来诊断病人。

“越快,我们知道我们的病人会发生什么,更好的对待他们,“Sakoulas说,传染病专家和儿科助理兼职教授在加州大学圣地亚哥医学院。ob体育开户网址

冈萨雷斯是生化学家专门从事蛋白质组学。基因组学是研究中所有基因的细胞或生物体,蛋白质组学的研究对象是所有的蛋白质。他使用尖端的工具来识别蛋白质混合样品分子有一种叫做根据质谱分析。

所以冈萨雷斯认为:如果一个蛋白质组学“读出”从一个人的血液可以帮助确定谁最需要的帮助,因此他们可以快速治疗和适当吗?

现在,只是两年前接受他们的第一个病人血液样本的研究中,冈萨雷斯和他的同事们已经确定了一个集体签名的蛋白质和代谢物和死亡联系在一起葡萄球菌葡萄球菌bacteremia-a细菌感染血液中杀死了20 - 30%的病人的合同。在实验室里,科学家们说,这些分子指标,或生物标记,可以预测谁从感染的死亡风险最高的精度。

在这项研究中,2020年9月3日出版细胞最全面的分子之一,研究小组描述了评估从任何人类感染血清反应。他们还在小鼠模型验证了他们的发现金黄色葡萄球菌菌血症。

“这一发现是一个飞跃医疗点菌血症风险的预测工具,”冈萨雷斯说,博士,资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院的助理教授、Skaggs药学和制药科学学院。“它还开辟了许多新的基本生物学问题关于我们的免疫系统如何应对感染。”Gonzalez led the study with first author Jacob Wozniak, Ph.D., a graduate student in his lab at the time.

冈萨雷斯和团队使用质谱分析超过10000蛋白质和代谢物在200多个从患者的血液采集血清样本金黄色葡萄球菌菌血症。血清是出了名的难以研究中,他说,因为它是大段少数高度丰富的血清蛋白质。

“所以,首先,我们的蛋白质组学数据的深度是一个总失望,”冈萨雷斯说。“我们不一样我们希望了解血清蛋白质。”

但最初的障碍只是启发团队看起来更深,在翻译后modifications-the化学添加添加到构建后的蛋白质。根据冈萨雷斯,转录后修饰大多是未知的领域。许多研究工作针对基因组学,但基因编码一种蛋白质不透露会如何被修改之后。

“如果我想学习关于你的一切,我就直接告诉你,而不是你的第二个表弟,”冈萨雷斯说。“同样的事情我们可以获得新的和重要的信息通过直接“问”的蛋白质,而不是他们的基因,和质谱是目前最好的办法,以公正的方式。”

使用这种方法,研究小组发现了一个特定的模式,没有转录后修饰的蛋白质的不同血清的病人最终死于金黄色葡萄球菌比那些没有菌血症。与死亡相关的生物标记最有包括低水平的糖化(糖衣)胎球蛋白A, B和甲状腺素修改的胎球蛋白,主调节器的新陈代谢,以及高水平的血清蛋白质carbamylation,另一个翻译修饰。

这些新生物标志物的几个已知与高胎球蛋白水平与肥胖和糖尿病相关,carbamylation一直与肾脏疾病,而是一些之前与细菌感染有关。

而分析显示血清差异低收入和高危病人,目前还不清楚是否这些分子导致的疾病,或只是旁观者。所以冈萨雷斯和团队使用的小鼠模型金黄色葡萄球菌菌血症探索因果关系。他们发现小鼠甲状腺素水平较高有这位在感染后48小时存活率大于控制老鼠。这些结果表明,至少有一个确定的生物标记物起着直接作用在疾病的结果。

在过去,其他的研究小组已经开发出替代方法预测由于菌血症患者的死亡风险。在最好的情况下,冈萨雷斯说,其准确性是公平的好。和他的团队的新proteomics-based预测方法,他们可以预测谁是最有可能死亡的金黄色葡萄球菌菌血症的可预测性。定量,曲线下的面积(AUC)是0.95;1.0是完美的,任何高于0.90被认为是优秀的在这个标准衡量的能力测试正确分类和没有疾病。

“我们倾向于把所有菌血症患者相同的廉价抗生素,但我们知道他们工作,只有80%的病人,“Sakoulas说,该研究的作者之一。“我们需要知道从一开始就陷入,20%需要更复杂的治疗方案,所以我们不要浪费时间和试错。”

现在团队正在将他们的质谱在实验室里观察到一个快速临床试验使用抗体探针来检测金黄色葡萄球菌bacteremia-associated蛋白质。他们还扩大了看蛋白质组学和代谢组学方法标记表明高风险患者与其他类型的感染,包括COVID-19。此外,研究人员正在跟进的蛋白质和修改显示在这项研究中,探索它们的起源、角色的免疫反应和潜在的治疗靶点。