基因控制机制在癌症进展中起关键作用

随着癌细胞的发展，许多基因变得过度活跃，而其他基因则被拒绝。这些遗传变化可以帮助肿瘤失控并变得更加激进，适应变化的条件，最终导致肿瘤转移和涂抹在体内的其他地方。

麻省理工学院和哈佛大学研究人员现在已经绘制了一层额外的控制层，指导了这种演变 - 一系列结构变化为“染色质”，蛋白质，DNA和构成细胞染色体的RNA的混合。在对小鼠肺肿瘤的研究中，研究人员鉴定了11个染色质状态，也称为表观胶质状态，癌细胞可以随着它们变得更具侵略性而通过。

“这项工作提供了使用单细胞外形数据的第一个例子之一，以全面地表征调节癌症中肿瘤演化的基因，”Lindsay Lafave，MIT Postdoc和该研究的牵头作者。

此外，研究人员表明，它们在更具侵略性的肿瘤细胞状态中发现的关键分子也与人类中更先进的肺癌形式有关，并且可以用作生物标志物以预测患者结果。

泰勒·杰克斯，麻省理工学院综合癌症研究所主任，哈佛大学干细胞助理和再生生物学助理教授Jason Buenrostro是该研究的高级作者，今天出现在癌细胞。

表观组织对照

虽然细胞的基因组含有其所有遗传物质，但外延簇在确定将表达哪些基因中发挥着关键作用。每种细胞的基因组都具有表观胶质修饰 - 蛋白质和化合物，其附着于DNA，但不改变其序列。这些修饰，由细胞类型变化，影响基因的可访问性，并有助于使肺细胞与神经元不同。

表观胸肉变化也被认为会影响癌症进展。在这项研究中，麻省理工学院/哈佛大队队将分析以肺肿瘤在小鼠中发展而发生的表观胶质变化。他们研究了肺腺癌的小鼠模型，这是两种特异性遗传突变的结果，并密切概括了人肺肿瘤的发育。

使用新技术进行单细胞外观蛋白酶体分析，该研究人员分析了随着肿瘤细胞从早期阶段进化到以后，更具侵袭性阶段而发生的表观胸肉变化。他们还检查了肿瘤细胞，其在肺部超出肺部。

该分析揭示了11种不同的染色质状态，基于表观蛋白改变和染色质密度的位置。在单一的肿瘤中，可能存在来自所有11个州的细胞，表明癌细胞可以遵循不同的进化途径。

对于每个州，研究人员还确定了所谓的基因调节因子的相应变化转录因素与染色体结合。当转录因子与基因的启动子区域结合时，它们将该基因的复制成为信使RNA，基本上控制哪种基因是活性的。染色质修饰可以使基因启动子或多或少可用于转录因子。

Lafave说：“如果染色质是开放的，则转录因子可以结合并激活特定的基因计划。”“我们正试图了解那些转录因子网络，然后是他们下游的目标是什么。”

随着肿瘤细胞的结构的染色质变化，转录因子趋于目标基因这将有助于细胞失去原始身份作为肺细胞，并变得较小。最终许多细胞也获得了将原始地点和种子新肿瘤留下的能力。

大部分过程由称为Runx2的转录因子控制。在更具侵略性的癌细胞中，RUNX2促进了转录基因对于细胞分泌的蛋白质。这些蛋白质有助于改造肿瘤周围的环境，以使其更容易癌细胞逃离。

研究人员还发现，这些侵略性的胎面肿瘤细胞与已经转移的肿瘤细胞非常相似。

“这表明，当这些细胞在原发性肿瘤中时，它们实际上改变了它们的染色质状态，在他们迁移到环境中之前，它们看起来像转移细胞，”Lafave说。“我们认为他们在原发性肿瘤中进行表观遗传变化，使他们成为迁移，然后在像淋巴结或肝脏等远端位置种子。”

一个新的生物标志物

研究人员还比较了他们在小鼠肿瘤中鉴定的染色质状态细胞在人肺肿瘤中观察到染色质状态。他们发现Runx2也在更具侵略性的人类肿瘤中升高，这表明它可以作为预测患者结果的生物标志物。

“Runx积极状态非常高度预测人类存活率差肺癌症患者，“Lafave说。”我们还展示了逆，我们有早期州的签名，他们预测患者的更好预后。这表明您可以使用这些单细胞基因监管网络作为患者的预测模块。“

Runx也可以是潜在的药物目标，尽管传统上是难以设计靶向转录因子的药物，因为它们通常缺乏明确定义的结构，可以充当毒品对接地点。研究人员还在寻求其他潜在的目标，以至于它们在更具侵略性中确定的表观组织变化瘤细胞状态。这些靶标可以包括称为染色质调节剂的蛋白质，其负责控制化学修饰染色质。

“染色质调节剂更容易瞄准，因为它们往往是酶，”Lafave说。“我们正在使用这个框架试图了解驾驶这些国家过渡的重要目标是什么，然后哪些是治疗上的有态度。”

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