直接对患者活检进行药物筛选可以克服对靶向治疗的耐药性

一种新的筛选平台使用直接从肿瘤活检样本中培养的细胞，可能会带来真正的个体化治疗策略，从而解决目前限制靶向治疗药物有效性的治疗耐药性问题。在一篇即将发表的论文中科学正在接受提前释放科学快讯网站上，来自麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员描述了如何通过筛选耐药肿瘤样本来对抗一组当前和潜在的靶向治疗药物，确定了以前未知的耐药机制，其中一些无法通过基因测序找到。

该报告的共同高级作者Jeffrey Engelman医学博士说:“遗传学在指导治疗方面非常有用，但在许多情况下，肿瘤遗传学是模棱两可的，或者不能揭示为治疗策略提供信息的突变。”“这些功能性药理学研究可以确定有效的治疗选择，即使在遗传学未能做到这一点的情况下。”

虽然使用靶向基因变化的药物促进肿瘤生长，诱导缓解，并给许多患者显著的症状缓解，但在几乎所有情况下，影响是暂时的，因为电阻一两年后才会出现。耐药性的产生要么是通过次级突变阻断原药物对目标分子的作用，要么是通过激活次级途径来携带维持肿瘤生长的分子信号。以前研究耐药性机制的努力——无论是通过在实验室使用建立的诱导耐药性细胞系或者通过寻找耐药肿瘤细胞的新突变-有显著的局限性。

MGH癌症中心团队开发的方法结合了耐药肿瘤的遗传分析和药理学筛选——测试直接从患者肿瘤样本中培养的细胞系，针对与细胞生长和存活有关的分子或反应的一组药物。利用最近开发的技术，研究人员能够从患者的耐药肺肿瘤中建立24个可行的细胞系。每个细胞系都对76种靶向药物进行了测试——其中17种已获FDA批准，59种处于不同的开发阶段——包括单独用药和与肿瘤产生耐药性的一线药物联合用药。

该药理学平台应用于24个患者来源系和另36个已建立的耐药系，在实验室培养。在已建立的5个已知耐药机制的品系中，药理学筛选准确地识别了靶向已知旁路通路的药物，这证实了该策略的有效性。当的方法被用来评估一大板耐药细胞株,其中包括建立了从病人活检,至少有一个有效的组合——二次药,恢复一线治疗的有效性——被发现在45的55行抗性机制不明。

这些“点击”中有几个被确认了耐药机制就不会被基因分析。例如，一种抑制成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)的药物在恢复对EGFR抑制的敏感性方面的有效性是该分子参与EGFR抑制的首次报道证据治疗耐药性。在另一种患者来源的细胞系中，添加MEK抑制剂恢复了ALK突变驱动的肿瘤细胞的治疗敏感性。对该细胞系的遗传分析显示，一种已知的激活MEK通路的突变，以及另一种影响JAK3酶的突变。但只有药理学筛选能够确定耐药是由MEK突变授予的，因为JAK抑制剂没有使该细胞系对ALK抑制重新敏感。

虽然MEK和ALK抑制剂的结合仅在一个患者样本中有效，但其他几个ALK阳性肿瘤被抑制SRC酶的药物重新致敏，即使没有SRC相关的突变存在。进一步的证据表明，抑制ALK导致SRC控制通路的激活，从而促进耐药，并且ALK和SRC抑制剂联合作为一线治疗可能延迟耐药的出现。这种组合的功效在多个小鼠模型中得到了证实。

MGH癌症中心的Cyril Benes博士是该报告的资深合著者，他说:“我们期望有效的组合能够针对特定的细胞系而不是广泛的活性，而这正是我们所发现的。”“在ALK驱动的模型中，ALK和SRC抑制剂结合的广泛活性表明，这可能是一种常见的、以前未被怀疑的耐药性机制。我们能够在动物模型中验证其中四种组合，但在我们测试的细胞系中，还有更多的组合。”

该团队目前正在开发技术，包括活组织检查和培养程序，这将产生足够的细胞，以便在患者活组织检查后的几周内进行筛查，这可能使药物筛查成为现实。恩格尔曼说:“这种筛选非常有效，我们认为有必要投入大量精力来开发个性化治疗决策的技术。”他是劳蕾尔·施瓦茨医学副教授，贝内斯是哈佛医学院的医学助理教授。

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