小分子保镖通过保护肿瘤抑制剂杀死HPV感染的癌细胞

威斯塔研究所的研究人员宣布，他们发现了可以杀死由人类乳头瘤病毒(HPV)感染引起的癌细胞的小分子。他们在细胞和小鼠模型上的研究结果表明，小分子抑制剂保护了一种被病毒蛋白靶向的肿瘤抑制蛋白，从而杀死了感染的肿瘤细胞。

威斯塔的科学家们在4月20日的杂志上发表了他们的发现化学和生物学．研究人员相信，通过进一步的测试和改进，他们的抑制剂可以提供一种治疗hpv引起的肿瘤，如宫颈癌。

"While there is an effective vaccine for preventing HPV infection, there is currently no therapeutic that specifically targets cancers caused by the virus," said Ronen Marmorstein, Ph.D., senior author, Hilary Koprowski, M.D. Professor, and leader of The Wistar Institute Cancer Center's Gene Expression and Regulation program.

人类乳头瘤病毒(HPV)通常会让细胞发生癌变，这是该病毒自身的生殖优势分子这有效地防止了一种关键的HPV蛋白导致细胞癌变，”Marmorstein说。“我们认为这可能是治疗HPV引起的癌症的有效药物策略的开始。”

人乳头瘤病毒是癌症的主要传染原因之一，是大多数宫颈癌病例的元凶，占所有头颈部癌症的近20%，也与阴道、阴茎和肛门癌症有关。美国癌症协会的统计数据估计，今年将有超过4000名妇女死于子宫颈癌。

美国疾病控制中心估计，大约50%的性活跃的男性和女性会在他们生命的某个阶段感染HPV。虽然大多数受感染的人会自然地抵抗感染，但病毒经常成为“潜伏”，一次在体内停留几十年。当HPV从潜伏状态重新出现时，它可能会导致宿主细胞在病毒复制时癌变。

根据Marmorstein，研究表明，HPV蛋白E7，靶向称为视网膜母细胞瘤蛋白（PRB）的重要肿瘤抑制蛋白。当E7与PRB结合时，它会扰乱细胞分裂的正常过程，使细胞脱离对照和受阻力并因此变得癌变。

在这项最新的研究中，Wistar的研究人员描述了一项彻底搜索潜在的小分子药物候选，以防止E7与pRb结合的结果。他们筛选了超过88,000种分子化合物，以找到一类小分子这可以防止HPV-E7禁用PRB。令人惊讶的是，这些抑制剂通过与PRB本身的结合而工作，但似乎并不能使PRB保持其在细胞内的正常工作。

“通常，您认为抑制剂将与疾病导致的”坏“蛋白质结合，在这种情况下，HPV-E7，而是将抑制剂锁存在PRB本身上，”Marmorstein说。“在任何情况下，这些抑制剂在e7夹到以禁用PRB上的同一点。”

一旦连接到PRB，这些抑制剂允许PRB引发正常细胞分裂的分子机制，而不会在HPV感染后E7的破坏性作用。

在随后的研究中，用Wistar助理教授Joseph Kissil，Ph.D.，Wistar的分子和细胞脑发生程序进行，这些小分子保镖之一证明有效地杀死小鼠中的HPV阳性细胞。

“通过这类新的抑制剂，我们有一个有前途的脚手架，我们可以构建治疗HPV相关疾病的疗法，”Marmorstein说。

Marmorstein实验室目前涉及额外的研究促进抑制剂，该抑制剂阻断另一个关键的HPV蛋白称为E6灭活另一个重要的肿瘤抑制蛋白，称为p53，a蛋白质这在大多数人类癌症中灭活了。此外，HPV-E7抑制剂的细化是继续的。他们的工作将涉及对HPV-E7抑制剂如何与PRB结合的更好的分子理解，这将使他们能够为如何最好地改进更新的决定抑制剂所以它们更有效，更适合人类使用。

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