何时以及如何突变克隆扩大在正常子宫内膜
每月月经是一种生物现象在生育年龄的女性,包括子宫内膜形态和功能改变子宫内膜脱落紧随其后。子宫内膜层可以再生后循环脱落为怀孕做准备。这个组织的高度自然再生可遗传变异的来源,增加患endometrium-related疾病的可能性,如子宫内膜异位症、子宫内膜异位,子宫内膜增生和子宫内膜癌。这些endometrium-related疾病有重大影响的物理、心理和社会健康的女性在他们的生活。
在最近的一项研究,发表在自然通讯新泻大学,一组科学家基于测序正常育龄妇女的子宫内膜腺体来自37个从21到53岁的时机和机制的阐明癌症相关的基因突变在正常的克隆扩张子宫内膜。
首先,研究人员检查了891名子宫内膜腺体使用目标基因测序。他们发现50%的子宫内膜腺体研究有很多体细胞突变经常突变的基因在子宫内膜癌或endometriosis-associated卵巢癌。此外,体细胞突变的负担高突变等位基因频率为每个主题被发现呈正相关,一个人的年龄和月经周期的累积数量(有色)。研究人员进一步调查是否体细胞突变在癌症相关的基因被积极地选择在这些正常的子宫内膜腺体。他们发现了一个强烈的积极选择pan-gynecologic癌症相关的基因,如喀斯特,PIK3CA, PTEN。
其次,探讨子宫内膜腺体与体细胞突变是如何分布在子宫内膜,研究人员执行基因组分析对于空间解决单独的子宫内膜腺体,手术切除标本的正常子宫内膜分为6.25 -25毫米的正方形网格,收集和子宫内膜腺体的网格。有趣的是,一些腺体收集从相邻网格共享多个突变,表明散度从一个共同的祖先。作者使用全外显子组测序(韦斯)和全基因组测序(WGS)确认腺体共享突变起源于共同祖先的克隆。此外,研究人员估计的实足年龄基因组事件发生在子宫内膜,发现克隆扩张的癌症相关的基因突变和复制中性loss-of-heterozygosity事件发生在生命的早期。特别是bi-allelic PTEN移码插入损失的伴随着arm-level复制中性loss-of-heterozygosity估计发生在青少年时期子宫内膜的一个50岁的女人。结果表明,这些基因事件容忍几十年来在正常子宫内膜。
第三,通过执行3 d成像分析正常增生的子宫内膜组织,研究人员希望阐明子宫内膜腺体的机制相同的克隆起源扩展空间遥远的地区。他们能够想象的丛结构连接的一组腺体基底的根层使用先前建立tissue-clearing-based 3 d成像技术,它们被称为一个粉末的结构。尽管垂直腺体生长根茎的月经期间,粉末结构仍在地层下橄榄。
最后,分析粉末的遗传学43岁女性接受子宫切除子宫内膜异位,研究人员检查了70系列cryosections鉴别子宫内膜腺体的3 d结构。他们还收集了三组的根状茎垂直腺体生长从粉末分别laser-capture显微解剖。WGS分析表明,子宫内膜腺体共享相同的粉末都是单克隆起源。此外,克隆突变检测在垂直腺体多元化通过收购更多的突变。这些结果表明,粉末结构贡献很多的机制突变克隆扩展他们的领土。
总之,这项研究报告的发现显示,子宫内膜粉末结构源于同一祖先的克隆,而突变克隆出现月经期间组织再生和多样化。研究人员提出一种新的模型克隆扩张在正常子宫内膜。月经期间,残余腺体基底扩展横向沿肌肉层形状单克隆的根状茎。然后,粉末产生垂直克隆起源相同的腺体。一些粉末结构持续许多周期月经周期期间的修复和再生,进一步扩大自己的领土。几轮的克隆转换可能发生当新的克隆获得选择性优势癌症相关的基因突变。作者认为,克隆与癌症相关的基因突变可能导致稳定的组织再生通过扩大粉末结构的面积。另一方面,粉末结构可能会带来有害的影响使女性endometrium-related疾病通过积累癌症相关的基因突变。
他们提出的克隆选择的原理说明和多样化在正常子宫内膜上皮如图1所示,其中每个颜色代表不断扩大的克隆。榎本失败与孝教授在接受采访时说,美国妇产科新泻大学领导这项研究医疗和牙科科学研究生院,说:“我们的研究结果的变异的进化动态克隆人类子宫内膜将提供分子依据更好地理解在月经周期子宫内膜再生的机制和所有疾病的发病机制涉及子宫内膜。这个‘新常态’的知识将照亮道路的发展预防和治疗endometrium-related疾病疗法。”
