研究人员公布了治疗成神经细胞瘤的新药物联合临床前数据
成神经细胞瘤是婴儿和幼儿最常见的脑外癌症，通常对治疗无效。虽然它可以出现在身体的几个部位，但它通常发展为实体瘤，最常见的是位于肾脏顶部的肾上腺或邻近肾上腺。
诊断为高风险成神经细胞瘤的患者通常会接受强化治疗，包括手术，放射治疗，化疗和骨髓清除性化疗，即化疗后进行骨髓或干细胞移植．无论使用哪种治疗方法，5年的总生存率年轻患者大约50%，50%-60%会复发。
为了帮助改善成神经细胞瘤患者的治疗效果，德州理工大学健康科学中心(TTUHSC)医学院癌症中心主任、医学博士C. Patrick Reynolds和他的同事们最近完成了一项研究，使用苯维甲酸(维生素a的几种衍生物之一，称为类维生素a)来提高维诺妥克(一种帮助成神经细胞瘤的BCL-2蛋白的抑制剂)的效果细胞生存和成长。
Reynolds的团队包括TTUHSC癌症中心的研究员Thinh H. Nguyen, Balakrishna Koneru, Sung-Jen Wei博士，Wan Hsi Chen, Monish Ram Makena博士，Eduardo Urias和Min H. Kang，药学博士。分子癌症疗法他们在9月份发表了他们的研究，“通过NOXA诱导芬维甲酸，增强BCL-2抑制剂venetoclax在BCL-2高表达的成神经细胞瘤临床前模型中的活性”。
Fenretinide最初是几年前开发出来的，目的是预防乳腺癌癌症．雷诺兹说，他开始研究维生素A是因为在他之前进行的一项大型全国临床试验中，他看到维生素A衍生物对成神经细胞瘤的存活率有显著提高。
“在研究这种药物时，我们发现一个关键问题是，与其他维生素A衍生物不同，它会导致癌症细胞为了停止生长并变得更成熟，芬维甲酸通过不同的机制作用并杀死细胞。”
雷诺兹说，其中一个问题是药物的配方。当时，这是一种口服胶囊，并没有达到真正杀死患者体内细胞的水平。Reynolds和TTUHSC癌症中心的研究员Barry Maurer(医学博士，博士)与国家癌症研究所合作，开发了两种新的芬维甲酸配方，一种是口服配方，另一种是静脉注射配方。
雷诺兹说:“这些配方对成神经细胞瘤有相当大的活性，而成神经细胞瘤是一种非常恶性的癌症。“当患者出现复发性疾病时，通常很难让他们产生任何反应，而单独使用芬维甲酸可以获得多个完全反应的事实非常令人鼓舞，尽管我们想要的是一种耐受性非常好的药物组合。”
雷诺兹很早就开始与艾伯维开发的一种名为venetoclax的药物合作。这种药物针对的是一种叫做BCL-2的蛋白质分子，它是存在于我们细胞中的几种抗死亡分子之一。BCL-2在正常细胞中有多种功能，但癌细胞利用这种蛋白质来帮助抵抗癌症治疗。其中一些癌细胞，包括几种类型的成神经细胞瘤，为了生存和生长，有过表达BCL-2的倾向。
Reynolds说:“我们的想法是用venetoclax抑制那些击败化疗的分子，因为它专门针对BCL-2分子。”“这种药物实际上对成人淋巴瘤有效，并被FDA注册和批准使用。”
雷诺兹实验室此前曾与艾伯维的药物合作，这些药物针对多个BCL-2家族，但venetoclax针对非常特定的BCL-2分子，而不会产生患者经常发生的一些毒性。
雷诺兹说:“这项研究的目标之一是找出目前用于治疗一种白血病和淋巴瘤的维诺托克拉是否能像我们之前在使用类似药物时看到的那样，增强苯甲维甲酸。”“事实上，情况就是这样。”
阮博士是医学博士/博士。一名学生是该研究的第一作者，他进行了额外的细胞培养工作，证明了芬维甲酸-维诺妥酯联合使用非常有效神经母细胞瘤细胞．
通过异种移植，也就是从人体内提取的癌细胞，在小鼠体内生长，Nguyen发现芬维甲酸会产生大量的不稳定分子，这些分子含有氧气，很容易与其他细胞分子发生反应。这个过程被称为活性氧，是苯维甲酸杀死癌细胞的一种方式。
然而，这个反应也上调或激活了一对转录因子，这些蛋白质通过与附近的DNA结合来帮助打开或关闭特定的基因。在这种情况下，转录因子增加了NOXA的数量。NOXA可以阻断MCL-1，这种蛋白质可以取代BCL-2，帮助癌细胞存活。因此，NOXA是一种蛋白质，它克服了对韦托克拉耐药的关键机制，导致癌细胞死亡。
雷诺兹说:“我们正在用venetoclax去除细胞中的BCL-2，但细胞通过上调MCL-1来保护自己。”“然后芬维甲酸进入，引发NOXA的上调，进而去除MCL-1。这就是为什么这些药物的组合对癌细胞如此致命，而对正常细胞真的没有那么大的毒性。”
试图让癌症治疗起作用的障碍之一，尤其是使用芬维甲酸和维诺托克拉等靶向药物时，就是要确定哪些患者可能对治疗有积极反应。为了做到这一点，研究人员寻找生物标记物，这是一种独特的特征，可以用来识别可能对特定类型的治疗有反应的癌症。Reynolds说Nguyen能够证明BCL-2的高表达是一种生物标志物，可以识别出神经母细胞瘤患者对芬维甲酸-venetoclax联合治疗反应良好。
“这是关键，”雷诺兹说。“如果你治疗病人时没有这种生物标志物，有些人会对治疗有反应，有些人不会。在进行临床试验时，我真的希望能够看着病人说，‘这个病人可能有反应，让他们参加试验，试试这种药物。’该团队确定了一种生物标志物，如果它进入临床试验，就可以应用于临床，但将其投入临床的挑战之一是寻找资金资源，使其能够制造出可以进入这些儿童体内的苯甲维甲酸。”
